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BLICKWINKEL

Titel Neuen Naturstoffen Auf Der Spur

Die AnalytiCon Discovery ist globaler Marktführer auf dem Gebiet der Naturstoff-Bibliotheken mit vollständig aufgeklärten Strukturen. Das Tochterunternehmen der BRAIN hat Zugang zu rund 15 Prozent aller bekannten Naturstoffe und liefert damit wichtige Ressourcen für das BioArchiv der Unternehmensgruppe. BLICKWINKEL sprach mit Dr. Karsten Siems und Dr. Lars Ole Haustedt über die besondere Attraktivität von pflanzlichen und mikrobiellen Sekundärmetaboliten für nachhaltige natürliche Lebensmittel und Kosmetikprodukte.

BRAIN: Sie verfügen über eine der weltweit größten Naturstoff-Bibliotheken. Was muss man sich darunter vorstellen?

Dr. Lars Ole Haustedt: Unter Naturstoff verstehen wir Sekundärstoffe, die von unterschiedlichen Organismen produziert werden. Sekundärstoffe heißen sie, weil sie im Organismus Funktionen steuern, die über das reine Überleben hinausgehen. Ein Primärstoff wäre beispielsweise ein lebensnotwendiges Protein, das essenziell zur Zellteilung beiträgt oder den Energiehaushalt steuert.

Dr. Karsten Siems: Solche auch Sekundärmetaboliten genannten Stoffe sind häufig sehr viel komplexer als Primärstoffe und sie sind weit weniger erforscht. Ihre Funktion ist nicht direkt erkennbar und kann sehr unterschiedlich sein. Sie können zum Beispiel als Signalstoffe fungieren. Ihre Produktion auf zellulärer Ebene geht oft über mehrere Schritte und mit viel Aufwand vonstatten. Bekannt ist, dass diese Substanzen mit anderen Proteinen interagieren, und es ist davon auszugehen, dass sie nicht nur aus evolutionärer Perspektive, sondern auch im lebenden Organismus für bestimmte Eigenschaften verantwortlich sind, dass sie also für den Organismus einen Nutzen haben. Man weiß allerdings in den allermeisten Fällen nicht, worin dieser konkrete Nutzen besteht.

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Lösungsmittelentfernung mittels 20L-Rotationsverdampfer

BRAIN: Was macht diese sekundären Naturstoffe so interessant?

Dr. Lars Ole Haustedt: Unsere Kunden kommen aus der Lebensmittel-, Kosmetik- und Pharmaindustrie. Sie sind ständig auf der Suche nach neuen Substanzen, mit denen sie systematische Testverfahren, sogenannte Screenings, durchführen können. Das heißt, sie nehmen die von uns isolierten Sekundärstoffe und testen, ob sie an Zellen oder Enzymen nützliche Wirkungen zeigen, die sich in neue Produkte wie optimierte Nahrungsmittel oder Hautcremes übersetzen lassen.

Ein Beispiel hierfür ist das 2016 gestartete DOLCE-Programm, in dessen Rahmen wir gemeinsam mit BRAIN und Roquette natürliche Zuckerersatzstoffe oder Süßkraftverstärker entwickeln. In unserer sogenannten „SweetBox“ befinden sich mittlerweile rund 60 solcher Naturstoffe, deren Screening gezeigt hat, dass sie die Süßrezeptoren der menschlichen Geschmackszellen aktivieren. In diese Richtung zielen übrigens auch die Forschungsarbeiten der vom BMBF initiierten und von BRAIN koordinierten Innovationallianz „Natural Life Excellence Network 2020“. Wir als AnalytiCon Discovery sind ebenfalls an Bord und gemeinsam suchen die involvierten Partner nach bioaktiven Inhaltsstoffen für Lebensmittel, insbesondere mit dem Fokus, den Geschmack von bitteren Lebensmitteln zu verbessern. Wir haben allein hierfür rund 4.000 Naturstoffe, darunter 2.000 Sekundärstoffe aus essbarem Pflanzenmaterial isoliert und für Screenings zur Verfügung gestellt. Es geht hierbei auch um gesunde Ersatzstoffe für Salz und Fett.

BRAIN: Mit welchen Organismen arbeiten Sie?

Dr. Karsten Siems: Die von uns isolierten Naturstoffe stammen zur einen Hälfte aus Pflanzen und zur anderen aus bei uns isolierten und fermentierten Mikroorganismen. Für Lebensmittelzusätze sind Substanzen aus essbaren Pflanzenmaterialien von besonderem Interesse. Als weitere Ressourcen nutzen wir Pilze und ausgewählte Bakterien. All diese Organismen setzen wir unverändert genauso ein, wie sie in der Natur vorkommen. Wir schauen bei diesen sogenannten Wildtypen nach, welche Substanzen sie in ihrem Stoffwechsel im ganz kleinen Maßstab produzieren. Die Isolierung und Charakterisierung dieser Substanzen ist unsere Kernexpertise.

WERKZEUGKASTEN DER NATUR:

AnalytiCon Discovery und BRAIN verfügen über umfassende biologische Stoffsammlungen. Zusammen mit dem Technologie-Portfolio der Unternehmensgruppe ermöglichen diese Sammlungen die Übersetzung biologischer Vielfalt in nachhaltige Verfahren und Produkte. Dieses BioArchiv bietet u. a. Zugriff auf rund 53.000 charakterisierte Mikroorganismen, 49.500 natürliche und von der Natur abgeleitete Substanzen sowie 13.000 Pflanzenteile für die Naturstoffisolierung.

BRAIN: Wie entdecken und isolieren Sie diese Substanzen?

Dr. Lars Ole Haustedt: Diese Aufgabe stellt sich jedes Mal neu. Einerseits braucht es moderne Analytikgeräte, mit deren Hilfe man die Stoffwechselprodukte und Molekülstrukturen analysieren kann. Mindestens genauso wichtig sind aber die naturwissenschaftliche Erfahrung und das seit rund 30 Jahren angehäufte Wissen, über das wir bei AnalytiCon Discovery verfügen. Die AnalytiCon wurde bereits Mitte der 1980er Jahre von Doktoranden der Technischen Universität Berlin gegründet – darunter auch unser heutiger Geschäftsführer Dr. Lutz Müller-Kuhrt. Auf dem Gebiet der Naturstoff-Bibliotheken gelten wir deshalb als führend.

Dr. Karsten Siems: Von entscheidender Bedeutung für unsere Arbeit sind beispielsweise die Wachstums- oder Fermentationsbedingungen, die wir für die Organismen jedes Mal neu optimieren. Wir wollen, dass sie sich mit Blick auf die Sekundärstoffe, die uns interessieren, optimal entwickeln und hohe Ausbeuten liefern. Da spielen Faktoren wie Umgebungstemperatur oder Sauerstoffzufuhr eine wichtige Rolle. Großen Einfluss hat auch die Zusammensetzung der Nährmedien, mit denen wir die Organismen versorgen. Welche Sekundärstoffe am Ende in welcher Qualität produziert werden, hängt ganz entscheidend von diesen und anderen Stellschrauben ab.

BRAIN: In welchen Systemen wachsen diese Organismen?

Dr. Lars Ole Haustedt: Es gibt flüssige Fermentationssysteme, bei denen die Organismen in Laborbehältern aus Glas kultiviert und herangezogen werden – das ist die gängige Praxis bei der Arbeit mit Bakterien. Es gibt daneben Feststoff-Fermentationssysteme, die man sich wie einen Brutschrank vorstellen kann und die sich vor allem für die Kultivierung von Pilzen eignen. Dabei wachsen die Organismen auf trockenen Nährmedien heran. Die dritte Möglichkeit sind Membransysteme. Es handelt sich hierbei um feinporige Keramikprofile, an denen die Organismen wachsen und über die flüssige Nährstoffe zugeführt werden.

BRAIN: In welchen Größenordnungen laufen diese Arbeitsschritte ab?

Dr. Karsten Siems: Bei Pflanzen geht es im ersten Schritt darum, auf Grundlage von kleinen Extrakten zu prüfen, ob im Stoffwechsel überhaupt interessante Sekundärstoffe hergestellt werden. Hierfür reichen in der Regel 1 bis 1,5 Gramm getrocknetes Probenmaterial in Pulverform. Mithilfe der HPLC-Massenspektrometrie (HPLC-MS)1 können wir erkennen, wie viele Stoffwechselprodukte mit welcher Quantität und Qualität produziert worden sind. Durch Abgleich der strukturspezifischen Daten, die wir mithilfe der HPLC-MS bestimmen können, mit Daten, die wir für die bisher bei uns isolierten mehr als 25.000 Naturstoffe abgelegt haben, können wir viele Verbindungen schon im Extrakt identifizieren. Spannend wird es immer dann, wenn wir Treffer entdecken, die wir noch nicht kennen. Wenn das der Fall ist, vergrößern wir den Maßstab auf ein Kilogramm Ausgangsmaterial und isolieren dann aus dieser Probe die für uns interessanten Stoffe. Dabei geht es vor allem um neue Substanzen, es können aber auch alte Bekannte dabei sein, deren Bestand wir im Archiv auffüllen möchten.
Bei der Arbeit mit Mikroorganismen, die in flüssigen oder festen Systemen kultiviert werden, gibt es ebenfalls zwei Verfahrensschritte bei einer Vertausendfachung des Volumens von 10 Milliliter auf 10 Liter. Am Ende liegen uns in beiden Fällen Reinsubstanzen in Milligramm-Mengen mit einem Reinheitsgrad von über 90 % vor, die in Tiefkühlsystemen eingelagert werden.

Dr. Lars Ole Haustedt: Vor der Einlagerung werden die Naturstoffe noch sorgfältig charakterisiert und ihre molekularen Strukturen aufgeklärt. Hierfür kommen Kernspinresonanzspektroskopie (NMR)2 und Massenspektrometrie (MS) zum Einsatz. Alle Informationen wandern in eine Datenbank und sind jederzeit abrufbar. Hierzu zählen neben der genauen chemischen Struktur und den analytischen Daten auch die Taxonomie sowie das Pflanzenteil des eingesetzten Pflanzenmaterials.

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Automatisiertes Probenkarussel für die NMR-Sprektroskopie  

BRAIN: Wie hoch liegt die Trefferquote und wie lange dauert so ein Aufschluss?

Dr. Karsten Siems: Etwa jeder zehnte Organismus, den wir in kleinem Maßstab untersuchen, liefert einen Treffer, also neue Sekundärstoffe, die uns so interessant vorkommen – und dazu in ausreichender Quantität im Biomaterial enthalten sind – , dass wir in den aufwändigen Prozess zur Isolierung der Reinsubstanzen einsteigen. Je nach Organismus brauchen wir im Schnitt sechs bis acht Wochen, bis wir schließlich die Reinsubstanzen in Händen halten.

BRAIN: Und wo sammeln Sie immerzu neues Probenmaterial ein?

Dr. Karsten Siems: Bei der Beschaffung neuer Proben können wir auf die etablierte Zusammenarbeit mit zuverlässigen Partnern weltweit bauen. So kooperieren wir mit botanischen Instituten, die Pflanzenmaterial für uns sammeln, natürlich unter Beachtung aller relevanten internationalen Konventionen wie der Convention on Biological Diversity (CBD), auch als Rio-Konvention bekannt, und des Washingtoner Artenschutzabkommens. Aufgrund unseres Erfahrungsschatzes können wir die Suche etwas eingrenzen – zum Beispiel sind die allermeisten Gräser für uns uninteressant, weil deren Stoffwechsel kaum spannende Substanzen hergibt. Für die Suche nach Mikroorganismen nutzen wir in erster Linie Bodenproben, die entweder durch Mitarbeiter der AnalytiCon oder teilweise auch von unseren Partnern zur Pflanzenbeschaffung gesammelt werden.

Dr. Lars Ole Haustedt: In manchen Fällen können wir auch zielgerichtet auf die Suche gehen. Beim DOLCE-Programm beispielsweise geht es um Naturstoffe, die Süßgeschmack vermitteln. In solchen Fällen können im Vorfeld Literaturrecherchen durchgeführt werden. Hier konzentrieren wir uns auf die Bearbeitung von Pflanzen, die für ihren intensiven süßen Geschmack bekannt sind, um potenzielle Kandidaten schneller zu finden.

BRAIN: Auf wie viele Naturstoffe haben Sie Zugriff?

Dr. Lars Ole Haustedt: Unsere Naturstoff-Bibliotheken sind sehr dynamische Sammlungen. Im Schnitt isolieren wir jedes Jahr 1000 neue Naturstoffe. So sind über die vielen Jahre etliche Tausend natürliche Verbindungen zusammengekommen. Wir haben Zugriff auf sämtliche Daten, im aktuellen Angebotskatalog von AnalytiCon Discovery befindet sich immer eine Auswahl dieser Sekundärmetaboliten. Manche Stoffe sind nur begrenzt lagerungsfähig, andere Stoffe sind irgendwann ausverkauft, werden aber von uns nicht automatisch nachproduziert, weil dafür selten Bedarf besteht. Der Fokus unsere Arbeit und das Interesse unserer Kunden liegt auf neuen Naturstoffen, die sie für ihre Screenings einsetzen möchten.

Dr. Karsten Siems: In öffentlich zugänglichen Datenbanken waren bis 2015 rund 220.000 solcher Naturstoffe gelistet. Die Zahl wächst beständig. Wir haben Zugriff auf etwa 15 Prozent dieser natürlichen Quellen. Außerdem haben wir etwa 40.000 naturstoffähnliche Verbindungen synthetisiert, die vor allem für die Pharmaindustrie interessant sind. Diese Stoffsammlung basiert auf Naturstoffen, die mit chemisch-synthetischen Methoden modifiziert wurden, damit sie für die Entwicklung von Pharmawirkstoffen besser geeignet sind. Wir versuchen hier, die Ideen der Natur zu nutzen, setzen diese jedoch in einen neuen Kontext, der es ermöglicht, effizienter biologisch interessante Startpunkte zu identifizieren.

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Fraktionierung von Spinat- und Paprika-Extrakten  

BRAIN: Wie behalten Sie den Überblick über diese Menge an Ressourcen?

Dr. Lars Ole Haustedt: Dahinter verbergen sich umfangreiche Logistik und Infrastruktur. Die Behälter aller Proben sind mit Barcodes versehen, die in der Datenbank definiert sind. Die Aufbewahrung erfolgt in einem hochmodernen sogenannten Compound Storage System. Das Gerät sieht aus wie ein großer Getränkekühlschrank, in dem Temperatur, Luftfeuchtigkeit, Sauerstoffgehalt und andere Parameter automatisch adjustiert werden. Ein integrierter Roboterarm kann jede gewünschte Probe schnell und zuverlässig aus der Sammlung herausziehen und für weitere Bearbeitungsschritte an der gewünschten Stelle in der Anlage platzieren. Hinter aller Robotertechnik und Datenlogistik steckt aber auch noch viel manuelle Arbeit, die sehr gewissenhaft ausgeführt werden muss.

BRAIN: Wie läuft die Zusammenarbeit innerhalb der BRAIN-Gruppe?

Dr. Karsten Siems: AnalytiCon und BRAIN kennen sich schon sehr lange. Die AnalytiCon Discovery mit dem aktuellen Fokus auf Naturstoffe ist im Jahr 2000 aus der thematisch breiter aufgestellten AnalytiCon AG hervorgegangen. Bereits zu dieser Zeit kannten sich beide Unternehmen. Seit 2004 arbeiten die beiden Unternehmen gemeinsam für verschiedene Industriepartner. Im Jahr 2007 wurde ein großes Kooperationsprojekt von BRAIN und AnalytiCon Discovery mit der Symrise AG gestartet. Dabei haben wir Naturstoffe für Kosmetikanwendungen identifiziert, die mittlerweile erfolgreich vermarktet werden. Zu den Innovationen zählte der kosmetische Wirkstoff SymSitive® 1609, der Überreaktionen der Haut vermindert und in Eucerin-Produkten von Beiersdorf eingesetzt wird.

Durch unseren Beitritt zur BRAIN-Gruppe im Jahr 2013 ist die Zusammenarbeit noch intensiver geworden. Das sieht man beispielsweise an der gemeinsamen erfolgreichen Forschung im Rahmen der strategischen Allianz NatLifE 2020 oder am DOLCE-Programm. Es gibt heute sehr viele Berührungspunkte – und zwar überall dort, wo es im Rahmen von Forschungspartnerschaften mit anderen Industrieunternehmen oder BRAIN-eigenen Entwicklungsprogrammen um neue Naturstoffe für diverse industrielle Anwendungen geht.

Karsten Siems

Dr. Karsten Siems

Dr. Karsten Siems studierte Chemie an der Technischen Universität Berlin und erlangte seinen Doktortitel 1992. Im Folgejahr begann er seine Arbeit bei AnalytiCon und widmete sich dort hauptsächlich der Isolierung und Strukturaufklärung natürlicher Substanzen. Seit 2006 ist er als Vice President Natural Products bei der AnalytiCon Discovery GmbH in Potsdam zuständig für F&E-Projekte mit natürlichen Produkten.

Lars Ole Haustedt

Dr. Lars Ole Haustedt

Dr. Lars Ole Haustedt studierte Chemie an der Universität Hannover und erlangte seinen Doktortitel 2002. Nach einem zweijährigen Forschungsaufenthalt an der Stanford University begann er seine Arbeit bei AnalytiCon 2005 und widmete sich vorrangig dem Design und der Synthese von Substanzbibliotheken. Seit 2010 ist er als Director Projects & Innovation bei der AnalytiCon Discovery GmbH Mitglied des Business-Development-Teams.

Analyticon Discovery GmbH

https://ac-discovery.com/
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